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高博医疗集团北京博仁医院潘静主任带你一文读懂CD7 CAR-T

来源:健康中国 2021-05-17 16:37:38
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  近几年来CAR-T细胞疗法发展迅速,在B系肿瘤的治疗中取得了令人鼓舞的进展,针对T系血液肿瘤的CAR-T治疗也成为了医生和患者关心的热点。CD7 CAR-T是怎么治疗T系血液肿瘤的?存在哪些难点与挑战?什么样的患者能接受CD7 CAR-T治疗?治疗效果如何?近日,在高博医疗集团北京博仁医院举办的“博医同行·T系血液肿瘤CAR-T病友患教会”主题活动上,高博医疗集团北京博仁医院潘静主任对CD7 CAR-T进行了科普解读,下面潘静主任带你一文读懂CD7 CAR-T。

  1,什么是CD7 CAR-T?

  高博医疗集团北京博仁医院潘静主任:CD7 CAR-T是针对T系血液肿瘤的免疫治疗

  CAR-T又叫嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)细胞。如图1所示,原本的淋巴T细胞只有绿色的靶标,只能消灭细菌和病毒造成的感染,是个战斗力普通的小兵;经过人为的改造,给T细胞加装了一个红色的新“武器”(肿瘤嵌合抗原受体)后,它就被改造成了超级战士CAR-T细胞,可以特异性识别肿瘤细胞上的靶抗原,找到善于伪装的肿瘤细胞并杀伤它们,实现对癌细胞更精准的打击。

  图1

  CD7是T细胞表面一个非常稳定的标志物,无论是幼稚的T细胞还是成熟的T细胞都会表达CD7,所以不管是幼稚T细胞肿瘤(T-ALL/LBL/NKT细胞白血病)患者,还是成熟T细胞肿瘤(外周T细胞淋巴瘤、NKT细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤)患者,基本都高表达CD7,针对这个靶点的CAR-T治疗就是CD7 CAR-T。

  2,CD7 CAR-T的难点和挑战

  高博医疗集团北京博仁医院潘静主任:CD7 CAR-T的临床应用,主要有两个难点

  T系CAR-T与B系CAR-T有截然的区别,T系CAR-T在临床应用非常难。第一是起效难,T细胞的靶点特殊,需要通过巧妙的临床设计让CAR-T在患者身上起效;第二点,一旦起效后,患者会不会出现免疫缺陷?

  难点1:T细胞与肿瘤细胞上相同的靶点,会引起自相残杀

  所有的T细胞上面都有CD7,T系血液肿瘤恰恰就是T细胞生病了, 而CAR-T细胞作为一种T细胞,也表达CD7,这意味着免疫细胞没有与肿瘤细胞区分的靶点。如果制造出来CAR-T细胞,它自己的绿色靶标是CD7,但红色武器却是针对CD7的(如图2所示),等它进入人体不仅会杀灭肿瘤细胞,也会攻击自己的同伴。

  图2

  这个问题很大程度限制了CAR-T细胞疗法在T系肿瘤中的开展。最初,我们做体外培养的时候看到当CAR-T细胞培养到第五六天时,所有的细胞全部死光、一片狼藉,它们在互相残杀,没有细胞能活下来。

  解决办法:制备不表达CD7 的CD7 CAR-T

  高博医疗集团北京博仁医院潘静主任团队通过特殊的方案制备出不表达CD7的CD7 CAR-T,也就是把绿色的靶标删掉(见图3),培养出来的CAR-T细胞没有CD7表达,就只会杀CD7阳性的肿瘤细胞,而不会攻击同伴。这是非常大的突破,也是患者可以从治疗中获益的原因。

  图3

  难点2:T细胞缺失后,会不会出现继发性免疫缺陷?

  我们知道,输注B系CAR-T细胞之后会出现B细胞缺陷,因此需要输注丙球蛋白。T细胞是人体正常免疫功能细胞,一旦CAR-T起效后,T细胞被清除,患者会不会出现免疫缺陷?如果T细胞缺陷非常严重、持续免疫缺陷超过半年,会不会像艾滋病一样容易发生感染?

  另外,正常人还有7~9%的CD7阴性的正常T细胞,这群亚型细胞在1988年被发现,具体的功能没有特别的研究阐述。相当于身体里的免疫细胞军队中,有一小支部队从来没有被重视过,不知道他们会不会打仗,有没有其他功能。当CAR-T治疗起效后,平时打仗的部队——CD7阳性的T细胞都被消灭,这群阴性的细胞能不能担当重任?答案暂时也是不知道。这就是CAR-T在T系肿瘤治疗中最大的难点。

  可喜的是,近期有一部分基础研究数据显示,CD7阴性的T细胞有一定的免疫功能,功能几乎和正常的T细胞一样。

  3,T系血液肿瘤患者想做CD7 CAR-T,需要满足什么条件?

  (1)肿瘤细胞表面CD7全表达

  肿瘤细胞表面CD7是否全表达需要看两类报告单:骨髓流式报告或者病理免疫组化报告。骨髓流式报告会显示肿瘤细胞是否表达CD7;如果做了髓外肿块的病理检查,病理免疫组化的结果上面会写CD7是否阳性,表达率多少,一般认为70%以上是全表达。

  (2)肝脾不能太大

  如果肝脾很大,CAR-T回输后很快会被脾脏消耗掉,无法让CAR-T扩增起效;另一方面,CAR-T本身会产生一系列免疫原性,如果第一次输入无效,后面再输效果不会太好。所以肝脾巨大的患者,建议先降低肿瘤负荷,减轻后再做治疗。

  (3)没有明显的感染

  很多B系CAR-T是带着感染做的,也确实有一些合并严重肺部感染的患者能挺过来,但T系CAR-T和B系不太一样,哪怕只有一点小感染,恢复期都会变很长(大概两个月左右),如果患者合并败血症进行治疗,可能后果会更严重。因此,不建议有明显感染的患者做CD7 CAR-T,一定要提前把感染控制好。

  (4)未移植患者有异基因造血干细胞移植供者

  化疗后没有缓解或者化疗复发的患者,一定要有移植的供者选择才可以考虑CAR-T,供者可以是父母半相合、同胞半相合/全相合、或者非血缘。只要患者能符合移植的条件,就可以尝试这个治疗。

  4,CD7 CAR-T的治疗效果怎么样?有什么样的进展?

  CD7 CAR-T Ⅰ期临床试验已经结束,试验最大的临床突破在于不用在意患者的肿瘤负荷,可以通过采集供者正常的T细胞代替患者的T细胞,也就意味着治疗能覆盖大多数T系血液肿瘤患者。初步结果显示,治疗的成功率在90%以上。患者临床反应比B系CAR-T的反应稍微剧烈,目前还算安全。患者获得缓解之后,如果是没有接受过移植的患者,还是需要做移植才能得到长期治愈的可能;如果是移植过的患者,目前没有患者接受二次移植,也没有患者出现严重的感染。

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